Quando o gnosticismo primitivo já perdia a sua influência no mundo greco-romano, surgiu na Babilônia e na Pérsia, no século III, uma nova vertente, o maniqueísmo (uma filosofia religiosa sincrética e dualística fundada e propagada por Maniqueu que divide o mundo simplesmente entre Bem, ou Deus, e Mal, ou o Diabo. A matéria é intrinsecamente má, e o espírito, intrinsecamente bom. Com a popularização do termo, maniqueísta passou a ser um adjetivo para toda doutrina fundada nos dois princípios opostos do Bem e do Mal).

O seu fundador foi o profeta persa Mani (ou Manés) e as suas ideias sincretizavam elementos do Zoroastrismo, do Hinduísmo, do Budismo, do Judaísmo e do Cristianismo. Desse modo, Mani considerava Zoroastro, Buda e Jesus como "pais da Justiça", e pretendia, através de uma revelação divina, purificar e superar as mensagens individuais de cada um deles, anunciando uma verdade completa.

Conforme as suas ideias, a fusão dos dois elementos primordiais, o reino da luz e o reino das trevas, teria originado o mundo material, essencialmente mau. Para redimir os homens de sua existência imperfeita, os "pais da Justiça" haviam vindo à Terra, mas como a mensagem deles havia sido corrompida, Mani viera a fim de completar a missão deles, como o Paráclito prometido por Cristo, e trouxera segredos para a purificação da luz, apenas destinados aos eleitos que praticassem uma rigorosa vida ascética. Os impuros, no máximo podiam vir a ser catecúmenos e ouvintes, obrigados apenas à observância dos dez mandamentos.

As ideias maniqueístas espalharam-se desde as fronteiras com a China até ao Norte d'África. Mani acabou crucificado no final do século III, e os seus adeptos sofreram perseguições na Babilónia e no Império Romano, neste último nomeadamente sob o governo do Imperador Diocleciano e, posteriormente, os imperadores cristãos. Apesar da igreja ter condenado esta doutrina como herética em diversos sínodos desde o século IV, ela permaneceu viva até à Idade Média.

Os Maniqueus deviam seguir sobretudo os dez mandamentos seguintes como fio condutor da sua vida cotidiana:

1. Não adorar nenhum ídolo;
2. Purificar o que sai da boca: não praguejar, não mentir, não levantar falso testemunho ou caluniar;
3. Purificar o que entra pela boca: não comer carne, nem ingerir álcool;
4. Venerar as mensagens divinas;
5. Ser fiel ao seu cônjuge e manter a continência sexual, especialmente durante os jejuns;
6. Auxiliar e consolar aqueles que sofrem;
7. Evitar os falsos profetas;
8. Não assustar, ferir, atormentar ou matar animais;
9. Não roubar nem cometer fraude;
10. Não praticar nenhuma magia ou feitiçaria;